Доказано, что структурное изменение генома играет ключевую роль в изменении метилирования ДНК
Многонациональная команда, возглавляемая исследователями из Медицинского колледжа Бейлора, говорит, что структурная изменчивость генома является неоценимым механизмом, участвующим в изменении метилирования ДНК. Они опубликовали свое исследование (« Глобальное влияние соматических структурных изменений на метилом ДНК рака человека ») в « Биологии генома» .

Ученые собрали данные о секвенировании всего генома, экспрессии генов и метилировании ДНК из более чем 1400 случаев рака человека. Они сообщили, что структурные вариации последовательно изменяли метилирование ДНК, затрагивая сотни генов, в целом снижая глобальный уровень метилирования ДНК при раке.

«Геномные перестройки оказывают сильное влияние на молекулярный ландшафт рака. Новые аналитические подходы, объединяющие соматические структурные варианты (SSV) с измененными характеристиками генов, представляют собой структуру, с помощью которой мы можем присвоить глобальное значение основному набору генов, аналогично установленным методам, которые идентифицируют гены, которые не случайно выбираются соматической мутацией или изменением числа копий. В то время как недавние исследования определили широкие паттерны ассоциации, включающие транскрипцию генов и близлежащие контрольные точки SSV, глобальные изменения в метилировании ДНК в контексте SSV остаются в значительной степени неизученными », - пишут исследователи.

«Путем интеграции данных секвенирования всего генома, секвенирования РНК и массивов метилирования ДНК из более чем 1400 случаев рака человека мы идентифицируем сотни генов и связанных с ними островков CpG (CGI), для которых близкое присутствие точки разрыва соматического структурного варианта постоянно ассоциируется с измененная экспрессия или метилирование ДНК, соответственно, независимо от изменения числа копий. CGI с SSV-ассоциированным повышенным метилированием преимущественно связаны с промотором, в то время как CGI с SSV-ассоциированным сниженным метилированием обогащены для CGI генного тела.

«Перестройка геномных областей, обычно имеющих более высокое или более низкое метилирование, часто участвует в изменениях метилирования CGI, связанных с SSV. При всех видах рака общее бремя структурных вариаций связано с глобальным снижением метилирования, повышенной экспрессией генов метилтрансферазы и генов ответа на повреждение ДНК и снижением инфильтрации иммунных клеток.

«Геномная перестройка, по-видимому, играет важную роль в формировании ракового ДНК-метилома, что следует учитывать наряду с общепринятыми механизмами, включая модификации гистонов и разрушение ДНК-метилтрансфераз».

«Геномные структурные вариации возникают, когда часть ДНК, которая находится в одной части генома, перемещается в другую часть генома, что проявляется как точка разрыва в последовательности. Следовательно, при секвенировании сегмента ДНК можно найти два фрагмента ДНК из других областей, слитых вместе, что нарушает генетические инструкции, закодированные в ДНК », - сказал соответствующий автор Чад Крейтон, доктор медицинских наук, доцент медицины и со-директор по биоинформатике рака. Центра комплексного лечения рака им. Дана Л. Дункана при Медицинском колледже Бейлора.

В этом исследовании Крейтон и его коллеги рассмотрели влияние структурных вариаций генома на метилирование ДНК и экспрессию генов при раке человека. Они проанализировали данные двух разных крупных научных консорциумов, Атласа генома рака и Панчанерного анализа всего генома. Эти данные включают молекулярные изменения по всему геному; это касается как генов, кодирующих белки, так и их регуляторных областей, для тысяч раковых заболеваний. Наборы данных содержат ту же информацию из нераковых тканей для сравнения.

По словам Крейтона, работа с таким количеством выборок пациентов дала больше статистической мощности для анализов исследователей и позволила им находить новые гены, которые могут быть связаны с раком, и отметил, что «на этот раз у нас было больше случаев и более глубокое секвенирование, чем было ранее. доступный."

В первой части исследования исследователи обнаружили, что геномные структурные вариации играют основную роль в изменении метилирования ДНК в значительной части раковых заболеваний. Метилирование ДНК является одним из способов контроля экспрессии генов; это часть эпигенома, которая относится ко всем химическим модификациям ДНК и связанных белков, которые регулируют экспрессию генов в геноме.

«Изменения метилирования происходили неслучайно в разных типах рака», - продолжил Крейтон. «Ранее было известно, что некоторые из этих генов связаны с раком, но мы также определили гены, которые ранее не были связаны с этим заболеванием. Некоторые гены могут быть непосредственно вовлечены в болезнь, другие могут быть пассажирами ».

В целом, структурные изменения были связаны с глобальным снижением метилирования ДНК.

«Мы знаем, что при раке эпигеном изменяется. В текущем исследовании мы обнаружили, что структурная изменчивость является одним из важных механизмов изменения эпигенома. Раньше это не ценилось », - добавил Крейтон. «Мы считаем, что это может быть одним из первых исследований геномики рака, который показывает, где происходят эти изменения в метилировании ДНК и при каких типах рака».

Во второй части исследования исследователи обнаружили, что есть различия между раками с точки зрения количества структурных изменений, присутствующих в данном раке. Некоторые виды рака не могут быть сильно изменены, в то время как другие имеют широко распространенные структурные различия. Эти результаты позволили исследователям стратифицировать раковые заболевания в зависимости от того, сколько у них структурных изменений.

Этот и другие анализы многое рассказали исследователям о том, что происходит при этих раках. Например, Крейтон и его коллеги обнаружили, что раковые заболевания с высоким уровнем изменений ДНК также имеют тенденцию к снижению инфильтрации иммунных клеток. Это открытие может иметь значение для иммунотерапии рака.

«Мы считаем, что наше исследование уникально в том смысле, что мы обнаружили, что структурные вариации играют важную роль не только во внесении ошибок в последовательности ДНК, но и в влияние на ДНК на эпигенетическом уровне», - отметил Крейтон. «Мы предполагаем, что влияние структурных изменений на метилирование ДНК следует учитывать при поиске генетических причин рака».